Polygenisk ärftlighet
av Georg Klein

 

 

Ta kapplöpningshästen. Alla vet att duktiga springare avlas genom ett successivt urval. Detsamma gäller för mjölkkor och för tjurar som är särskilt lämpade för köttproduktion.Olika hundraser med komplicerade och ofta mycket precisa beteenden måste ha avlats fram på motsvarande sätt. Ingen djuruppfödare skulle vilja höra talas om att skillnaden mellan selektivt avlade och icke selekterade djur endast beror på det individuella djurets träning och miljö, även om träningen och/eller uppfödningen också är mycket viktig för att den ärftliga dispositionen skall förverkligas.

Vad är det för gener som uppfödaren befrämjar med sin selektiva avel? På vilket sätt verkar kapplöpningshästens relevanta gener? Påverkar de musklerna, skelettet, lederna, ligamenten, hjärtverksamheten, djurets psykologi? Svaret är att alla gener som kan befrämja den egenskap man vill gynna - hästens förmåga att vinna en kapplöpning - blir föremål för en positiv selektion, på alternativa geners bekostnad. Selektionen väljer varianter av flera och ofta rätt många gener, som på ett eller annat sätt ökar eller minskar sannolikheten att den önskade egenskapen förverkligas i en lämplig miljö. Var och en av de gynnade genvarianterna påverkar egenskapen endast på ett indirekt sätt. Ingen av de slutligen fixerade generna är helt nödvändig eller ensam tillräcklig för slutresultatet.

Polygenisk ärftlighet har analyserats särskilt detaljerat hos musen. Jag har tidigare skrivit om inavel och selektion av möss med avseende på cancerbenägenhet respektive cancerresistens.(ref. 1) Genom att selektivt inavla möss som fick leukemi, bröstcancer eller andra tumörtyper, respektive möss som har uppnått en hög ålder utan cancer, har man lyckats framställa bröstcancerstammar, leukemistammar, lungtumörstammar, binjurecancerstammar, m.fl. Den motsatta selektionen har gett upphov till stammar vars spontana cancerfrekvens är mycket lägre än vad man finner hos oselekterade vilda möss. Cancerstammössen är friska upp till en viss ålder. Senare får de flesta den - och endast den - cancerform som har befrämjats av selektionen.

Den genetiska analysen av bröstcancer- och leukemistammarna blev särskilt informativ. Man fann att tumörutvecklingen påverkas av en mångfald gener. De kunde delas in i tre grupper. En grupp av dem stimulerade förökningen av ett virus som mödrarna för över med mjölken till sina ungar. Detta "mjölkvirus" eller MMTV på fackspråk stimulerar tillväxten av de bröstkörtelceller som senare omvandlas till cancerceller. Mjölkviruset kan inte föröka sig om inte mössen bär på vissa genvarianter som stödjer dess livscykel. En annan grupp gener påverkar mushonans hormonella miljö, så att den befrämjar eller motverkar att cancerns godartade förstadier expanderar, vilket i sin tur påverkar cancerrisken. Den tredje och intressantaste gruppen av gener påverkar själva bröstkörtelcellernas benägenhet att omvandlas till cancerceller, sannolikt genom att de modifierar cellernas tendens att samla på sig mutationer eller kromosomförändringar.

Ingen av dessa gener är tillräcklig eller nödvändig för bröstcancerutvecklingen i och för sig. De ändrar bara sannolikheten för en cancerutveckling.

Analysen av leukemistammarna har gett i princip likartade resultat. Även här har selektionen fixerat ett antal gener. En del befrämjar tillväxten av ett visst leukemivirus som infekterar den typ av lymfocyter som ger upphov till leukemi. Andra påverkar immunförsvaret mot viruset eller mot leukemicellerna.En tredje grupp av gener ökar den infekterade cellens benägenhet att samla på sig de cellgenetiska förändringar som krävs för full leukemiutveckling.

Den relativa, sannolikhetspåverkande effekten av de faktorer som har betydelse för cancerutvecklingen framgår särskilt tydligt av experiment där en av de relevanta faktorerna tas bort. Avlägsnar man mjölkvirus ur bröstcancerstammen genom att kejsarsnitta en hona med fullgången graviditet och låter ungarna dias av en hona från en virusfri stam, sjunker döttrarnas bröstcancerfrekvens från 90-95% till, inte till noll, men 20-30%. Får en nyfödd hona ur den cancerresistenta stammen mjölk av en amma ur bröstcancerstammen, ökar hennes bröstcancerrisk från 0 till endast 20-30%, vilket illustrerar betydelsen av genetiska faktorer som modulerar cancerbenägenheten genom andra mekanismer än mjölkvirusförökningen. Det bör betonas att de genetiska faktorerna inte är allenarådande i dessa eller andra fall. Bröstcancerbenägenheten hos möss kan modulerar av hormoner, diet, stress, bestrålning, mutationsframkallande ämnen m.m.

Samspelet mellan arv och miljö ar avgörande även för många andra sjukdomar än cancer. Hos personer med ärftlig diabetesbenägenhet är utvecklingen av sockersjuka ofta dietberoende och kan helt eller delvis förebyggas genom diethållning. En sällsynt, genetiskt betingad enzymdefekt påverkar lungans celler så att de inte tål rökning. Defekten vållar inga problem hos icke-rökare men kan orsaka en dödlig lungsjukdom hos rökare.

En och samma sjukdom kan te sig som huvudsakligen genetisk resp. miljöbetingad, beroende på den undersökta populationens förhistoria. Vid det redan nämnda humangenetiska symposiet visade en forskare från Lund en tvillingundersökning över förekomsten av en viss sjukdom vars namn han först inte nämnde. Identiska tvillingar insjuknade med betydligt högre konkordans än icke identiska. Siffrorna gav intryck av en klart genetiskt betingad sjukdom. Men det visade sig att de registrerade förekomsten av tuberkulos i Sverige i början av 60-talet. Vid denna tidpunkt var så gott som hela populationen infekterad av tuberkelbakterier. Majoriteten av människornas hade ett gott immunförsvar mot denna bakterie och blev aldrig sjuka. Tuberkulosen uppträdde hos personer med ett svagt immunförsvar. Siffrorna visade således att försvaret kunde påverkas av genetiska faktorer. Idag är endast få människor infekterade med tuberkelbakterier. En liknande statistik skulle förmodligen ge helt andra resultat som liknar siffrorna för utifrån kommande infektiösa sjukdomar.

Om hela befolkningen skulle bestå av storrökare, skulle lungcancer te sig som en genetisk sjukdom. Ett slående exempel på samspelet mellan genetiskt betingade och miljöberoende faktorer kom nyligen från HIV-AIDS området. En liten minoritet bland prostituerade kvinnor i Afrika som smittats med HIV om och om igen, ofta flera gånger per dag, och vars egen virusbelastning rimligtvis borde omfatta många olika HIV-varianter, som förekommer i den höggradigt infekterade afrikanska befolkningen, har i motsatts till de flesta av sina yrkeskamrater inte blivit virusbärande. Det visade sig att "avvikarna" var resistenta mot HIV-infektionen beroende på en genetisk "defekt". Deras makrofager, som normalt är en av de viktigaste inkörsportarna för HIV, saknade en receptor för detta virus. Receptorn är den "antenn" på cellens yta som viruset använder för att fästa vid och tränga in i cellen. Avsaknaden av denna receptor har normalt ingen som helst betydelse, men den erbjuder oväntat ett skydd mot HIV (ref 2).

Det finns många andra exempel inom biologin där en genetiskt betingad sjukdomsresistens uppenbarar sig endast under vissa omständigheter. Flugors resistens mot DDT är ett belysande exempel. DDT är en kemisk produkt som har framställts först i detta århundrade. Den överväldigande majoriteten av alla flugor som kommer i kontakt med DDT tar upp giftet och dör. De får aldrig någon "chans" att bli resistenta. Men i stora populationer av flugor kan det finnas enstaka mutanter som inte tar upp DDT. Under vanliga förhållanden - liksom under flugornas evolution då DDT inte fanns - erbjuder denna genetiska skillnad troligen ingen fördel. Mutanten är en kuriositet utan något speciellt värde, i likhet med många andra genetiska varianter. Men i populationer som besprutats med DDT får de resistenta plötsligt ett absolut företräde: de överlever när alla andra dör och tar över hela "flugfältet".

Mot dessa exempel ter sig den ofta ganska häftiga debatten mellan genetikerna och dem som nedsättande kallar allt tal om genetiskt betingad variation  hos människor för  - "biologism" - om de inte väljer ännu värre ord - som absurd. Många gener varierar mellan olika människor beroende på små skillnader i DNA-sekvensen. De flesta av dessa får inga konsekvenser för organismen, men somliga kan få det. Några får det oavsett miljön - hårfärg, ögonfärg t.ex. - medan andra effekter kom fram endast under vissa yttre omständigheter.

Enäggstvillingar liknar varandra mer än tvåäggstvillingar. Har man accepterat denna rationellt obestridliga sats, har man också sagt att generna påverkar våra egenskaper. Därmed har man dock inte sagt att de genetiskt betingade egenskaperna inte kan moduleras eller rent av formas av miljön. Genernas determinerande och miljöns realiserande effekt kan jämföras med en bred instruktionstexts läsande och dess verkställande.

1. Se G.Klein "Istället för hemland", Bonniers 1984, sid 150 ff.
2. För en översikt se: A.S. Fausi, Nature, 384:529, 1996